Acelerando a descoberta de medicamentos antivirais: lições da COVID

Apr 16, 2023

Nature Reviews Drug Discovery (2023) Citar este artigo

4742 acessos

47 Altmétrica

Detalhes das métricas

Durante a pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), uma onda de esforços rápidos e colaborativos de descoberta de medicamentos ocorreu na academia e na indústria, culminando na descoberta, aprovação e implantação de várias terapêuticas em um período de 2 anos. Este artigo resume a experiência coletiva de várias empresas farmacêuticas e colaborações acadêmicas que atuaram na descoberta antiviral do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Descrevemos nossas opiniões e experiências sobre os principais estágios do processo de descoberta de drogas de moléculas pequenas: seleção de alvos, química medicinal, ensaios antivirais, eficácia animal e tentativas de prevenir a resistência. Propomos estratégias que podem acelerar esforços futuros e argumentamos que um dos principais gargalos é a falta de sondas químicas de qualidade em torno de alvos virais pouco estudados, que serviriam como ponto de partida para a descoberta de medicamentos. Considerando o pequeno tamanho do proteoma viral, a construção abrangente de um arsenal de sondas para proteínas em vírus de preocupação pandêmica é um desafio valioso e tratável para a comunidade.

Os surtos virais são um dos riscos de saúde pública mais graves de nossos tempos, exemplificados pela pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), que já matou mais de 6 milhões de vidas. Várias tendências globais tornam as pandemias mais prováveis ​​no futuro. A mudança climática, juntamente com a destruição da vida selvagem, serve para aumentar as interações homem-animal e o risco de propagação zoonótica1,2. As temperaturas mais quentes também aumentam as áreas geográficas que são hospitaleiras para vetores virais, como mosquitos e carrapatos, aumentando potencialmente a disseminação de arbovírus3. A prevalência de viagens globais pode transformar rapidamente uma epidemia local em uma pandemia global4. Como tal, o desenvolvimento de terapias eficazes contra pandemias atuais e futuras deve ser uma prioridade global de saúde pública.

Antes da pandemia de COVID-19, o foco do desenvolvimento de antivirais era o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o vírus da hepatite C (HCV), representando mais de 67% dos antivirais aprovados5. A descoberta rotineira de medicamentos e a escala de tempo de desenvolvimento podem ser da ordem de décadas, especialmente para terapias de primeira geração contra um vírus. O COVID-19 combinou os atributos de uma doença viral aguda, grave e rapidamente transmissível. Pela primeira vez, o setor de ciência translacional executou com sucesso campanhas de descoberta rápida de medicamentos e desenvolveu novos antivirais em meio a uma pandemia em rápida evolução. Em 2 anos surgiram dois tratamentos orais com autorização de uso emergencial (EUA): nirmatrelvir (Pfizer) e molnupiravir (Merck; desenvolvido originalmente para o vírus da encefalite equina venezuelana, VEEV). Havia também vários tratamentos orais em fase clínica de investigação, como ensitrelvir (S-217622; Shionogi), pomotrelvir (PBI-0451; Pardes Biosciences), bemnifosbuvir (AT-527; ATEA) e EDP-235 (Enanta). Além disso, o remdesivir (Gilead Sciences; desenvolvido originalmente para o Ebola), uma pequena molécula terapêutica administrada por via intravenosa, foi aprovado no início da pandemia.

Esta Perspectiva baseia-se em uma mesa redonda entre empresas biofarmacêuticas e organizações do setor público que têm esforços substanciais de pesquisa e desenvolvimento no COVID-19. Descrevemos as principais lições dos esforços rápidos de descoberta de medicamentos antivirais, ou 'sprints', e articulamos as questões em aberto restantes, focando especificamente na seleção de alvos, estratégias de química medicinal, modelos in vitro e in vivo e métodos para prevenir a resistência.

A terapêutica antiviral pode ser dirigida ao hospedeiro ou ao próprio vírus. Os antivirais direcionados ao hospedeiro têm como alvo as proteínas humanas que são essenciais no ciclo de vida viral. Esforços significativos foram gastos na descoberta de terapias dirigidas ao hospedeiro contra COVID-19 (refs. 6,7), principalmente por meio de várias telas de reaproveitamento de medicamentos. Alguns desses agentes entraram em ensaios clínicos, por meio de ensaios de plataforma, como Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) e Randomized Evaluation of COVID-19 Therapies (RECOVERY)8, bem como ensaios patrocinados por empresas. No entanto, até o momento, não há terapia antiviral dirigida ao hospedeiro aprovada contra o COVID-19. Argumenta-se que as vantagens de uma abordagem direcionada ao hospedeiro são uma barreira maior à resistência antiviral e atividade de amplo espectro se o alvo for usado por vários vírus9. No entanto, as desvantagens incluem possível toxicidade mediada pela via do hospedeiro (no alvo), menor eficácia se o ciclo de vida viral alavancar múltiplos alvos redundantes e má tradução de modelos in vivo. Historicamente, os únicos antivirais dirigidos ao hospedeiro bem-sucedidos foram o interferon para o HCV e o vírus da hepatite B (HBV) e os antagonistas CCR5 para o HIV10, bem como os inibidores da ciclofilina, como o alisporivir (Debio-025) em estágio avançado de desenvolvimento clínico para o HCV11. A maioria dos antivirais aprovados, portanto, tem como alvo direto as proteínas virais, e nos concentramos nos alvos associados ao coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2).