Resolvendo a sepse

May 25, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023) Citar este artigo

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A imunoparalisia é uma resposta antiinflamatória compensatória e persistente ao trauma, sepse ou outro insulto grave, que aumenta o risco de infecções oportunistas, morbidade e mortalidade. Aqui, mostramos que em monócitos humanos primários cultivados, a interleucina-4 (IL4) inibe a inflamação aguda, ao mesmo tempo em que induz uma memória imunológica inata de longa duração chamada imunidade treinada. Para aproveitar esta característica paradoxal da IL4 in vivo, desenvolvemos uma proteína de fusão da apolipoproteína A1 (apoA1) e IL4, que se integra a uma nanopartícula lipídica. Em camundongos e primatas não humanos, uma nanopartícula de incorporação de apoA1-IL4 injetada por via intravenosa tem como alvo os órgãos hematopoiéticos ricos em células mieloides, em particular o baço e a medula óssea. Posteriormente, demonstramos que a nanoterapia com IL4 resolveu a imunoparalisia em camundongos com hiperinflamação induzida por lipopolissacarídeos, bem como em modelos de sepse humana ex vivo e em endotoxemia experimental. Nossos achados suportam o desenvolvimento translacional de formulações de nanopartículas de apoA1-IL4 para o tratamento de pacientes com sepse em risco de complicações induzidas por imunoparalisia.

A sepse é uma condição médica grave causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção que freqüentemente resulta em falência de órgãos e morte1. Como resultado da incapacidade do sistema imunológico de eliminar um patógeno, os pacientes com sepse podem apresentar características hiperinflamatórias e imunossupressoras simultâneas, tornando essa condição extremamente difícil de manejar2,3,4. Até 30-40% dos pacientes com sepse apresentam um fenótipo de imunoparalisia dominante. A imunoparalisia é caracterizada por uma resposta imune inata anti-inflamatória persistente após um insulto como a sepse5, colocando os pacientes em alto risco de infecções recorrentes e secundárias, frequentemente levando à disfunção de órgãos e morte6.

As estratégias terapêuticas para reequilibrar as respostas imunes na sepse e melhorar os resultados dos pacientes por meio da imunoterapia estão em sua infância. Trabalhos experimentais recentes sugerem que a reprogramação de longo prazo das células imunes inatas7,8, um processo denominado 'imunidade treinada'9,10, pode ser capaz de reverter a tolerância e a imunoparalisia induzidas por estimulação bacteriana exagerada11. Embora a imunidade treinada induzida terapeuticamente12 seja teoricamente uma estratégia convincente para superar a imunoparalisia, existe uma necessidade crítica de abordagens que possam ser traduzidas com segurança e eficiência para ambientes clínicos.

Em nossa busca para resolver simultaneamente a hiperinflamação e a imunoparalisia, consideramos a interleucina-4 (IL4) para a modulação da imunidade treinada e tolerância. Ao reavaliar os efeitos diretos relatados desta citocina em monócitos in vitro13,14,15, descobrimos que a IL4 paradoxalmente induz imunidade treinada além de seus conhecidos efeitos anti-inflamatórios. Nossa hipótese é que as propriedades únicas de IL4 poderiam ser implantadas para superar a imunoparalisia em monócitos induzida por estimulação com endotoxina bacteriana (lipopolissacarídeo (LPS)). No entanto, devido às suas propriedades farmacocinéticas desfavoráveis ​​e à ampla expressão do receptor IL4 (IL4R), o IL4 natural é pouco adequado para a regulação terapêutica de células mielóides in vivo. O encaminhamento de IL4 diretamente para o compartimento mielóide é, portanto, uma via terapêutica atraente. Em apoio a esse conceito, desenvolvemos uma proteína de fusão da apolipoproteína A1 (apoA1) — a principal proteína constituinte da lipoproteína de alta densidade — e IL4 e denominamos essa construção de 'apoA1–IL4'16,17. A proteína de fusão apoA1-IL4 prontamente integrada em nanopartículas lipídicas para gerar nanopartículas de IL4 ávidas por células mielóides. Em seguida, avaliamos o comportamento das nanopartículas de IL4 em camundongos e primatas não humanos usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) in vivo e contagem gama quantitativa ex vivo. Por fim, estudamos o potencial terapêutico das nanopartículas de IL4 na inflamação translacional múltipla e em modelos in vivo e ex vivo de sepse.