Várias características da síndrome de Down podem estar ligadas a uma resposta imune antiviral hiperativa

Nov 08, 2023

Professor de Farmacologia, University of Colorado Anschutz Medical Campus

Joaquin Espinosa recebe financiamento do National Institutes of Health, da Global Down Syndrome Foundation e da Anna and John J. Sie Foundation. Dr. Espinosa forneceu serviços de consultoria para Elli Lily and Co. e Gilead Sciences Inc. e atualmente atua no conselho consultivo da Perha Pharmaceuticals.

University of Colorado Anschutz Medical Campus fornece financiamento como membro do The Conversation US.

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Pessoas com síndrome de Down, ou trissomia 21, uma condição genética causada por uma cópia extra do cromossomo humano 21, experimentaram um aumento notável na expectativa de vida durante o século 20. No início dos anos 1900, menos de 20% dos recém-nascidos com síndrome de Down sobreviviam além dos 5 anos de idade. Nos Estados Unidos hoje, mais de 90% dos bebês com essa condição vivem além dos 10 anos e têm uma expectativa de vida de quase 60 anos. Esses aumentos provavelmente foram impulsionados por uma maior inclusão na sociedade em geral, a interrupção da institucionalização em instalações psiquiátricas e melhores cuidados médicos.

Apesar desses avanços, as pessoas com trissomia 21 apresentam um risco aumentado de muitas condições concomitantes, como defeitos cardíacos congênitos, condições autoimunes, distúrbios do espectro do autismo e doença de Alzheimer. Por outro lado, as pessoas com síndrome de Down tendem a ter níveis mais baixos de hipertensão e certos tipos de câncer.

Compreender como um cromossomo 21 extra causa esses riscos e resiliências pode avançar na compreensão coletiva das principais condições médicas que também afetam a população em geral. Por exemplo, o aumento do risco de doença de Alzheimer entre adultos com síndrome de Down pode ser explicado em parte pela presença de um gene no cromossomo 21 que leva à produção excessiva de proteínas beta-amilóides e placas características da doença de Alzheimer.

Em nossa pesquisa recém-publicada, minha equipe de pesquisa e eu descobrimos que os genes envolvidos no controle do sistema imunológico são essenciais para o desenvolvimento de múltiplas características da síndrome de Down. Nossas descobertas contribuem para um crescente corpo de pesquisa sobre o importante papel do sistema imunológico no aparecimento e gravidade de alguns dos efeitos negativos da trissomia 21 para a saúde, apoiando a ideia de que restaurar o equilíbrio imunológico pode ajudar a melhorar a qualidade de vida das pessoas com a doença. .

Os genes que identificamos, que codificam os chamados receptores de interferon, são uma parte importante da defesa antiviral do sistema imunológico. Esses genes permitem que nossas células reconheçam um conjunto de proteínas chamadas interferons, que as células infectadas por vírus produzem para alertar as células ainda não infectadas ao seu redor sobre a presença de um vírus durante uma infecção.

Embora os interferons desencadeiem uma resposta imune benéfica contra infecções virais, a hiperatividade crônica do interferon pode ter efeitos prejudiciais. Sabe-se que muita sinalização de interferon é prejudicial em condições médicas, como lúpus eritematoso sistêmico, um grupo de distúrbios genéticos conhecidos como interferonopatias e COVID-19 grave.

Notavelmente, quatro dos seis genes do receptor de interferon humano estão localizados no cromossomo 21. A maioria das pessoas tem apenas duas cópias de cada cromossomo e, portanto, teria apenas duas cópias desses genes. Como as pessoas com síndrome de Down têm três cópias do cromossomo 21, elas também têm três cópias dos genes do receptor de interferon nele. Isso contribui para a superprodução de receptores de interferon observados em pessoas com síndrome de Down.

Nossa equipe queria saber se essa cópia extra dos genes do receptor de interferon, em comparação com os cerca de 200 outros genes localizados no cromossomo 21, contribui para as características da síndrome de Down. Para fazer isso, usamos um modelo de camundongo com síndrome de Down. Neste modelo de camundongo, uma grande região de seu genoma que é equivalente a uma grande porção do cromossomo humano 21 é triplicada para reproduzir muitas características da síndrome de Down.

Usando a tecnologia de edição de genes CRISPR, reduzimos o número de genes do receptor de interferon de três para os dois típicos, deixando todos os outros genes triplicados intactos. Descobrimos que a correção do número de genes do receptor de interferon reduziu significativamente os padrões anormais de expressão gênica em vários tipos de tecido, tanto durante o desenvolvimento embrionário quanto em camundongos adultos. Esses camundongos também tinham respostas imunes mais reguladas, desenvolvimento cardíaco normal, atrasos de desenvolvimento reduzidos, melhor desempenho em tarefas de memória e aprendizado e até mesmo um crânio mais típico e morfologia facial.