Navoximod modula HSV local

Dec 30, 2023

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 621 (2023) Citar este artigo

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A viroterapia oncolítica pode levar à lise do tumor e à imunidade antitumoral sistêmica, mas o potencial terapêutico em humanos é limitado devido à replicação do vírus prejudicada e à capacidade insuficiente de superar o microambiente tumoral imunossupressor (TME). Para resolver os problemas acima, identificamos que o inibidor de indoleamina 2, 3-dioxigenase 1 (IDO1) Navoximod promoveu a replicação do vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) e oncólise mediada por HSV-1 em células tumorais, tornando-o uma modalidade de combinação promissora com viroterapia baseada em HSV-1. Assim, carregamos HSV-1 e Navoximod juntos em um hidrogel injetável e biocompatível (V-Navo@gel) para viroterapia de carcinoma hepatocelular (CHC). O hidrogel formou um reservatório de entrega local para maximizar a replicação e distribuição viral no local do tumor com uma injeção de dose única. Notavelmente, o V-Navo@gel melhorou o tempo de sobrevida livre de doença de camundongos portadores de HCC e protege os camundongos contra a recorrência do tumor. Além do mais, o V-Navo@gel também mostrou uma eficácia terapêutica eficaz no modelo de câncer hepático ortotópico de coelho. Mecanicamente, descobrimos ainda que nossa estratégia de combinação reprogramou totalmente o TME por meio do sequenciamento de RNA de célula única. Todos esses resultados indicaram coletivamente que a combinação de Navoximod com HSV-1 poderia aumentar a replicação viral e remodelar o TME para a erradicação do tumor através do reservatório de hidrogel.

Nos últimos anos, graças ao sucesso dos inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs) e da terapia celular adotiva, a imunoterapia contra o câncer (CIT) alcançou um sucesso notável em vários tipos de câncer1. Como o quinto câncer mais comum globalmente, a imunoterapia para carcinoma hepatocelular (CHC) encontra grandes obstáculos de baixa taxa de resposta e resultados clínicos indesejáveis ​​devido ao microambiente imunológico complexo com potentes efeitos imunossupressores2,3,4. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver outras estratégias de imunoterapia para HCC para superar esses obstáculos. A viroterapia oncolítica surgiu como uma terapia promissora em muitos estudos pré-clínicos e clínicos desde a aprovação do T-VEC, um vírus herpes simplex tipo 1 geneticamente modificado (HSV-1), pela US Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de melanoma em 20155,6. Ao contrário do bloqueio do ponto de controle imunológico, que depende mais da modulação do TME, os vírus oncolíticos não apenas afetam o TME para induzir a imunidade antitumoral, mas também permitem um ataque direto e a morte contra as células cancerígenas7. No entanto, a taxa de remissão durável de 16% em pacientes com melanoma tratados por T-VEC e os resultados clínicos indesejáveis ​​em tumores sólidos levantam demandas urgentes para otimização adicional da viroterapia8,9. Os efeitos terapêuticos limitados são causados ​​principalmente por dois motivos: o microambiente tumoral imunossupressor e a imunidade antiviral pela qual o sistema imunológico elimina a infecção viral10. No entanto, a ativação da imunidade antitumoral e a supressão da imunidade antiviral competem no TME e requerem uma modulação cuidadosa para manter o equilíbrio entre eles para uma viroterapia otimizada.

A indoleamina 2, 3-dioxigenase 1 (IDO1) é uma importante proteína imunossupressora que se descobriu ser regulada positivamente em vários tipos de tumores11,12. Ao catalisar o triptofano (Trp) em quinurenina (Kyn), o IDO1 inibe as atividades das células T CD8+ e das células natural killer (NK), melhora a ativação das células T reguladoras (Treg) e facilita o recrutamento de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) )13,14. Assim, os inibidores de IDO1 foram testados em vários estudos pré-clínicos e clínicos e demonstraram ser uma estratégia eficaz para imunoterapia15,16. Neste estudo, descobrimos que o tratamento com HSV-1 pode levar à regulação positiva da expressão de IDO1 nas células do CHC, que atuou ainda mais como um mecanismo de feedback negativo do sistema imunológico para limitar a replicação do HSV-1 no tumor. Portanto, a inibição da IDO1 durante a viroterapia do HSV-1 pode desempenhar um papel duplo ao modular o TME imunossupressor e aumentar a replicação viral nas células tumorais, o que nos forneceu a justificativa para combinar o inibidor de IDO1 Navoximod com a viroterapia oncolítica do HSV-1 para o tratamento do CHC.